GLP-1

Medicamentos GLP-1 sob escrutínio: quão reais são os riscos?

Paolo Spriano, MD

DECLARAÇÕES 06 de abril de 2026

Os agonistas do receptor GLP-1 (ARs) são terapias estabelecidas para o controle glicêmico no diabetes tipo 2 (DM2) e para a perda de peso , com evidências crescentes que comprovam benefícios cardiometabólicos mais amplos. Seu uso crescente exige uma avaliação cuidadosa da eficácia, tolerabilidade e segurança em diversas populações, principalmente porque os efeitos adversos e as taxas de descontinuação continuam sendo considerações clinicamente relevantes.

A obesidade é reconhecida como uma doença crônica e um componente central do espectro cardiometabólico. Evidências comprovam os benefícios clínicos dos agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) para o controle do peso e a melhora dos perfis de risco cardiovascular e metabólico. O papel terapêutico dessa classe de medicamentos, portanto, vai além do controle glicêmico e da perda de peso. Embora esses agentes tenham sido desenvolvidos para mimetizar a atividade periférica do GLP-1, seus efeitos na redução de peso dependem, em grande parte, da redução da ingestão de energia mediada por vias do sistema nervoso central.

Os agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1 RAs) exercem efeitos anti-inflamatórios em múltiplos sistemas orgânicos, incluindo pulmões, sistema cardiovascular, fígado, intestino, rins, articulações e sistema nervoso central. Evidências pré-clínicas e clínicas corroboram esses efeitos no sistema cardiovascular, fígado, rins e articulações.

Os mecanismos neuroprotetores incluem redução da agregação proteica, aumento da autofagia, melhora da função mitocondrial, supressão da neuroinflamação e preservação da integridade sináptica. Análises epidemiológicas sugerem uma menor incidência de demência, doença de Parkinson e esclerose múltipla entre usuários de longo prazo. Contudo, os efeitos anti-inflamatórios no sistema nervoso central, pulmões e intestino ainda não estão completamente definidos e requerem estudos adicionais, particularmente no contexto de segurança e tolerabilidade .

Tolerabilidade terapêutica

Uma revisão sistemática de 39 ensaios clínicos randomizados demonstrou um efeito de classe, com aumento do risco de náuseas, vômitos, diarreia e constipação em comparação com o placebo em indivíduos sem diabetes . Eventos adversos gastrointestinais frequentemente levaram à descontinuação do tratamento tanto em ensaios clínicos quanto na prática clínica. As taxas de descontinuação foram de 6,5% entre os indivíduos que receberam agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs), em comparação com 3,6% daqueles que receberam placebo. Náuseas foram o motivo mais comum para a descontinuação, seguidas por vômitos e diarreia. Os riscos de constipação, desconforto abdominal e dor foram menores. A titulação da dose mais lenta e flexível melhorou a adesão ao tratamento e reduziu os eventos adversos sem comprometer a eficácia, embora estratégias de titulação otimizadas necessitem de estudos adicionais.

Avaliação dos sintomas gastrointestinais

A maioria dos estudos avaliou os sintomas por meio de autorrelato dos participantes. Embora prática, essa abordagem apresenta limitações . Pesquisas futuras devem incorporar ferramentas validadas para avaliar a gravidade dos sintomas do trato gastrointestinal superior .

Motilidade gastrointestinal

A incidência de retenção de conteúdo gástrico foi de 56% nos indivíduos que receberam agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs), em comparação com 19% naqueles que não receberam esses agentes. Embora estudos tenham relatado um risco aumentado de retenção de conteúdo gástrico levando à interrupção prematura da endoscopia , nenhum aumento no risco de pneumonia aspirativa foi identificado. Esses achados indicam uma clara associação entre a terapia com GLP-1 RAs e o risco de retenção gástrica, sem evidências de aumento do risco de aspiração.

Essa observação levou à reflexão sobre a possibilidade de modificar ou suspender a terapia com agonistas do receptor de GLP-1 antes de procedimentos associados ao risco de aspiração. As diretrizes atuais de diversas sociedades recomendam uma abordagem individualizada.

Mecanismos Subjacentes

Os eventos adversos gastrointestinais associados aos agonistas do receptor de GLP-1 refletem alterações na função gastrointestinal. A ativação do receptor de GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico e suprime a motilidade do intestino delgado. Além disso, a interação direta com receptores em regiões do tronco encefálico, como a área postrema e o núcleo do trato solitário, pode contribuir para náuseas por meio da ativação da zona quimiossensibilizante.

Complicações Biliares

Uma revisão sistemática de 55 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos demonstrou que o tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) esteve associado a um risco aumentado de colelitíase em comparação com o placebo (razão de risco de 1,46), mas não a um risco aumentado de colecistite , colangite ou pancreatite . Análises retrospectivas sugerem que as preocupações iniciais que associavam os GLP-1 RAs à pancreatite aguda foram influenciadas pelos critérios diagnósticos aplicados. Esses critérios exigem duas das três características: dor abdominal superior intensa com irradiação para as costas, níveis elevados de amilase ou lipase e achados característicos em exames de imagem. Sabe-se que o tratamento com GLP-1 RAs causa sintomas abdominais em muitos pacientes e também pode levar a níveis elevados de amilase ou lipase que não predizem pancreatite aguda clínica.

Este contexto ajuda a explicar como pode ter ocorrido uma classificação incorreta e corrobora a presença de viés de notificação em bancos de dados de eventos adversos, particularmente quando surge um sinal de segurança grave. Os resultados reforçam a necessidade de pesquisas robustas em farmacovigilância na avaliação de suspeitas de eventos adversos associados a novas terapias.

Câncer de tireoide

Foi levantada a hipótese de um risco aumentado de carcinoma medular da tireoide com o uso de agonistas do receptor GLP-1 em indivíduos suscetíveis, embora esse sinal não tenha sido comprovado em populações saudáveis.

Uma análise de 93 ensaios clínicos de fase 2 e 3 com liraglutida e semaglutida , corroborada por dados de farmacovigilância pós-comercialização, não encontrou associação entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) e o risco de câncer de tireoide em adultos. No entanto, histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 permanece uma contraindicação para a terapia com GLP-1 RA.

Retinopatia e outros problemas de visão

A administração subcutânea de semaglutida foi associada a mais complicações de retinopatia no estudo de desfechos cardiovasculares SUSTAIN-6. Uma revisão retrospectiva sugere que isso pode refletir as maiores reduções na glicemia plasmática e na hemoglobina glicada (A1c) alcançadas com a semaglutida em comparação com a terapia padrão. Estudos em andamento estão avaliando seus efeitos na progressão da retinopatia.

A neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica é uma causa súbita e indolor de perda de visão que ocorre principalmente em indivíduos com diabetes tipo 2. Ela resulta da hipoperfusão das artérias ciliares posteriores que irrigam a cabeça do nervo óptico, levando a lesão isquêmica e edema do disco óptico. O risco aumenta com a idade e comorbidades vasculares, incluindo hipertensão , diabetes tipo 2, hiperlipidemia, apneia obstrutiva do sono e anormalidades do disco óptico. As associações relatadas com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) baseiam-se em dados retrospectivos, que não estabelecem causalidade e são suscetíveis a fatores de confusão. A associação pode refletir fatores de risco subjacentes em vez de efeitos do medicamento. Uma metanálise de 20 ensaios clínicos randomizados não encontrou associação entre o uso de GLP-1 RAs e o risco de eventos relacionados ao nervo óptico ou à visão.

Depressão e desfechos psiquiátricos

Uma revisão sistemática de 80 ensaios clínicos randomizados não encontrou associação entre o uso de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) e depressão maior, suicídio ou psicose . O tratamento com GLP-1 RAs também foi associado a uma melhor qualidade de vida relacionada à saúde mental.

Efeitos em populações específicas

indivíduos mais jovens

Uma meta-análise de cinco estudos em indivíduos mais jovens com diabetes tipo 2 mostrou taxas mais elevadas de eventos adversos com os agonistas do receptor de GLP-1, mas baixas taxas de descontinuação .

Gravidez

Em estudos com animais, a exposição a agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) foi associada à redução do crescimento fetal, atraso na ossificação esquelética e menor ganho de peso e ingestão alimentar materna. O uso não é recomendado durante a gravidez ou quando se planeja engravidar.

Insuficiência renal grave

Os efeitos adversos gastrointestinais são mais comuns em pessoas com insuficiência renal grave, e o uso de agonistas do receptor de GLP-1 deve ser individualizado após avaliação dos riscos e benefícios.

Idosos

As taxas de descontinuação dos agonistas do receptor de GLP-1 são elevadas nessa população. Após 24 meses, 68,2% dos indivíduos com menos de 65 anos descontinuaram o tratamento, percentual que sobe para 75,3% naqueles com idade entre 65 e 74 anos e para 82,6% naqueles com 75 anos ou mais. Os motivos incluem custo, eficácia variável, preferência do paciente e efeitos adversos gastrointestinais. Perda óssea foi relatada com a semaglutida, embora o exercício físico possa reduzir esse risco. Esses riscos devem ser ponderados em relação ao benefício cardiovascular, que aumenta com a idade.

Redução da massa muscular

A perda de peso com agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1 RAs) inclui a perda de massa magra, o que levanta preocupações quanto à sarcopenia . As evidências que relacionam esse fenômeno à redução da função física ainda são limitadas. Recomenda-se cautela em grupos de alto risco, incluindo idosos e pessoas com baixa atividade física, baixa ingestão de proteínas ou perda de peso rápida.

Esta matéria foi traduzida da Univadis Itália , parte da Rede Profissional Medscape.